Эта замечательная картинка облетела многие родительские чаты и группы в соцсетях, поэтому не удивлюсь, если многим хорошо знакомо исследование об увеличении риска аутизма у привитых детей в 4,2 раза – Pilot comparative study on the health of vaccinated and unvaccinated 6- to 12- year old U.S. children. Год назад о нем много спорили, и до сих пор некоторые родители ссылаются на его выводы в качестве веского аргумента (конечно, сейчас же модно козырять научными исследованиями по любому поводу!). Однако факт в том, что качество этого онлайн-опроса матерей, обработанного статистическими методами, не заслуживает доверия и в его результатах можно смело сомневаться, а лучше – игнорировать. Весь последующий текст посвящен ответу на вопрос «Почему?».

Факт первый: источник, участники и основные выводы

История с его публикацией довольно запутана: вначале оно появилось в журнале Frontiers in Public Health*, но после негативных сообщений в Twitter, быстро оттуда исчезло с объяснением, что текст «был лишь условно принят». Далее авторы внесли небольшие изменения, и опубликовали его в Journal of Translational Science*, правда, тот тоже вскоре снял публикацию. В итоге, это исследование гоняли изо всех мало-мальски приличных изданий, и в данный момент оно «осело» на сайте OAT (open access text), который, не индексируется ни базой Medline, ни PubMed, да к тому же входит в «черный список» недобросовестных научных ресурсов Джеффри Билла (Beall's List). Естественно, эта свистопляска говорит далеко не в его пользу, а исследования, опубликованные на подобных сайтах, не стоят и ломаного гроша.

Конечно, тут можно предположить, что пинали его исключительно из-за нетерпимости к антипрививочным настроениям и нежелания «публиковать неприглядную правду». Ведь на первый взгляд исследование написано очень стройно и по всем правилам. Если читать его, особо не вдумываясь, кажется, что там всё логично и достоверно. Тем не менее, выводы Pilot comparative study on the health of vaccinated and unvaccinated 6- to 12- year old U.S. children нельзя применять ни к совокупности американских школьников, ни (тем более) к детям из других стран, потому что в нем изучались только американцы, находящиеся на домашнем обучении (~ 3%), а значит, его результаты касаются только этих 3% американских школьников. Правда, авторы пытаются подстраховаться, сравнивая цифры неврологических расстройств со статистическими данными [1, раздел Discussion**], но и здесь у них мало что получается: цифры не очень близки друг другу.

Далее, информацию для него собирали методом анонимного онлайн-анкетирования. А это значит, что респондентов никто в глаза не видел, поэтому кто и как заполнял опросники не известно. Тогда с какой стати верить на слово анонимным респондентам, которые отвечали, пусть даже на грамотно составленные вопросы? И как можно проверить, что непривитых был именно 261 ребенок, а не 100 или не 300?

В общем, результаты этого исследования:

• Во-первых, не заслуживают доверия (данные были собраны посредством анонимного опроса, без рандомизации участников).

• Во-вторых, не являются характерными для американских детей школьного возраста в целом.

• В-третьих, дают слишком мало информации, чтобы судить о том, какие факторы, кроме той же вакцинации или преждевременных родов, могли влиять на участников исследования. Мы можем, например, предположить, что ими могли быть экология, география (присутствует явный перекос в сторону южных штатов), пол или образ жизни непривитых детей: возможно, они живут в более чистых районах, у них (и их матерей) другая диета; их родители больше озабочены всем «натуральным» и «естественным»… А может быть родители дали неверные сведения? Гадать можно долго.

• В-четвертых, в исследовании нет серьезного рецензирования (это важно), а один из двух заявленных цензоров работает мануальным терапевтом (chiropractor) [2]. Это плохо, потому что он не может рецензировать эпидемиологическое исследование, так как не является профильными специалистом. Получается, здесь – тоже провал.

• В-пятых, исследование финансировали организации, имеющие недвусмысленные позиции в антипрививочном движении: Generation Rescue, Inc. (продвигает идею о том, что аутизм и связанные с ним расстройства в основном вызваны факторами окружающей среды, особенно вакцинами), а также Children's Medical Safety Research Institute (тоже замечен в антипрививочной агитации). То есть с определенной долей вероятности можно говорить о конфликте интересов и о том, что дизайн исследования был выбран, исходя из того, чтобы отразить негативное влияние вакцинации. И именно поэтому авторы отказались от рандомизации участников, оправдываясь тем, что

Факт второй: выборка

Первым делом напрашивается вопрос, не слишком ли много привитых (405 человек) и достаточно ли непривитых (261 ребенок)? Несмотря на большую разницу, с этими параметрами все в норме: 666 человек – небольшая, но приемлемая выборка для такого исследования; неравное количество привитых и непривитых – тоже. Однако, при анализе данных надо иметь в виду, что надежность результатов будет выше для группы привитых детей.
Мало того, тут возникает еще один вопрос: а корректно ли изучать выборку, которая настолько отличается от генеральной совокупности? Ведь в данном случае соотношение привитых и непривитых 60%:40%, однако в реальной жизни оно иное – 90%(95%):10%(5%)***? И факт в том, что обобщать результаты, полученные на выборке, которая настолько отличается от средней картины, нельзя.

Далее, как я уже упоминала, авторы изучали детей на домашнем обучении, а значит, тех, которые сидят дома, имеют меньше социальных контактов, контактов с аллергенами и сезонными заболеваниями. Кроме того, необходимо учитывать и то, что у определенного небольшого процента детей (6-10%) будут какие-либо проблемы со здоровьем, ведь домашнее обучение – это не только прихоть родителей или отсутствие школы, но и состояние здоровья. В таком случае, насколько результаты данного исследования будут характерны для обычных школьников? По оценкам организации A2Z Home's Cool в 2016-2017 годах (а исследование проходило в 2012) на домашнем обучении находилось примерно 2,8% детей в возрасте 5-17 лет. Так что результаты, характерные для изолированных 2,8-3% детей, вряд ли будут присущи всем школьникам, проживающим в США. И еще раз хочу акцентировать внимание, что речь идет именно о США без переноса на жителей других стран: ни о немцах, ни о японцах, ни тем более о русских детях речи не идет.

И самое главное: авторы не ставили своей целью сделать репрезентативную выборку детей, находящихся на домашнем обучении, им нужно лишь было найти «удобную выборку непривитых детей достаточного размера для проверки значительных различий в результатах между группами». О каких тогда объективных выводах идет речь?

Факт третий: анонимность

Чтобы исключить возможность влияния исследователей на респондентов, анкетирование было анонимным. Основной недостаток здесь в том, что ни один ответ нельзя проверить или сверить с медицинскими записями (хотя матерей просили вносить только задокументированную информацию, но кто знает, что они там писали на самом деле). В таком случае, можно ли доверять этим данным и полагаться на память или скрупулезность родителей? Думаю, ответ очевиден.

Факт четвертый: география

Изучались данные в основном жителей южных штатов (Луизиана, Флорида, Миссисипи и Орегон). Это сужает географию результатов, так как население США живет в разных климатических условиях.
Факт пятый: методы анализа и дизайн исследования

Исследование было единовременным (или поперечным – cross-sectional survey), и это несет с собой очередные проблемы: такие исследования характеризуют состояние выборки только на определенный момент времени (2012 год), потому что участников исследуют однократно. Чаще всего эти результаты используют в психологии или для оценки воздействия неблагоприятных условий труда на состояние здоровья служащих (что в общем-то можно притянуть к прививкам). Обычно показатели рассчитываются отдельно для каждого пола, но в данном случае авторы сделали бóльший упор на разделение «привитый»-«непривитый», а сравнение между полами привели только в таблице №5, посвященной хроническим болезням.

Недостатком единовременных исследований является то, что они информативны при изучении заболеваний, не связанных со стойкой утратой трудоспособности или высокой летальностью [1], поэтому их мощность в оценке расстройств аутического спектра можно ставить под сомнение. В придачу, они не предназначены для выявления причинно-следственных связей, но при этом всегда есть вероятность, что исследуемые факторы не связаны между собой непосредственно, а имеют лишь общую причину (из-за этого причины и следствия могут быть перепутаны). Отдаленные же эффекты (как раз то, что изучали авторы) оценивают с помощью продольных или долговременных эпидемиологических исследований, в которых за пациентами наблюдают некоторое время и оценивают их состояние повторно хотя бы один раз.

В целом, авторам можно ставить в упрек то, что они отвергли возможность сделать рандомизированное исследование и выбрали более простой дизайн поперечного исследования вместо того, чтобы изучать выборку несколько раз (тут, конечно, сыграло роль то, что исследователи были поставлены в четкие временные рамки: на всё про всё было отпущено 12 месяцев, поэтому времени на длительную работу, которую по определению требует продольный дизайн, не было). И тут снова возникает вопрос: а не был ли такой график выбран намеренно, чтобы получить нужные авторам результаты?

Факт шестой: метод сбора данных

Данные собирали с помощью онлайн-опроса матерей, у которых были родные дети 6-12 лет. Матери должны были заполнять анкеты самостоятельно, то есть профессиональные интервьюеры участие в исследовании не принимали. И снова надо принимать на веру то, что анкету заполняли именно матери, а не другие члены семьи (возможно, это выглядело следующим образом: старший ребенок зачитывал маме, которая, предположим, готовила обед, вопросы и отмечал ответы за нее), и делали это добросовестно. Из-за подобных соображений у онлайн-исследований выделяют следующие проблемы
• выборка смещается в сторону социальных слоев, более вовлеченных в новые технологии (а это далеко не всегда те, кого изучают).

• Ответы имеют тенденцию смещаться в сторону вариантов, которые стоят первыми: люди склонны пропускать или проматывать на экране длинные варианты ответов, отмечая те, которые стоят сверху. При этом нижние варианты сильно недооцениваются. В данном исследовании было 40 вариантов и нельзя определить, в каком порядке они размещались и были ли разбиты на несколько вопросов.

В придачу, данные, полученные в ходе опроса, субъективны. Правда, субъективны они у обоих групп (то есть мы не можем утверждать, что группа привитых более объективна, нежели группа непривитых, и наоборот).

В общем, опрос – не самый надежный метод сбора данных, потому что практически ничего нельзя перепроверить (авторы не подтверждали информацию у лечащих врачей или хотя бы в медицинских базах – только просили включать официально диагностированные (зафиксированные) врачами болезни).

Факт седьмой: риск аутизма

В данном исследовании особое внимание заслуживают две таблицы: №6 Vaccination status, medication use and health services utilization и №7 Unadjusted analysis of potential risk factors for neurodevelopmental disorders. Что касается информации из таблицы №6, в которой приведены данные по использованию медикаментов и визитов к врачу (привитые, конечно же, на голову опережают непривитых по всем пунктам), то они выглядят весьма неопределенно. И если предположить, что люди, не делающие прививок, в своих взглядах на здоровье и лечение сильно отличаются от людей, прививающих своих детей, ценность этой информации будет невысокой. К примеру, широко известна приверженность противников вакцинации ко всему «естественному», отказу от жаропонижающих, скептическое отношение к противосудорожным препаратам, резко негативное – к антибиотикам. То есть эти люди могут в принципе быть не склонны лечить с помощью фармацевтических препаратов и ездить по врачам, однако это вовсе не означает, что их дети не болеют.

Конечно, авторы пытаются опровергнуть эту теорию, написав:

Однако это звучит крайне неубедительно: если люди не доверяют врачам, зачем они поедут к педиатру диагностировать вертянку, если болезнь протекает без осложнений? Про коклюш вообще молчу, потому что здесь с большой долей вероятности будет задействована гомеопатия, которая весьма популярна у сторонников естественного образа жизни.

На самом деле, это – один из самых важных и слабых пунктов в исследовании, который значительно подрывает доверие к его результатам: почему авторы уверены, что родители непривитых детей ставят своим детям официальные диагнозы, в том числе и РАС? А если предположить, что на самом деле они редко посещают врачей и списывают многие поведенческие проблемы на возраст (типа «перерастет»)? И как на самом деле обстоят дела с ветрянкой? 25% непривитых ею переболели – что с остальными 75%: они не болели? Они болели, но без участия врача? Если ориентироваться на данные обращений за медицинской помощью (таблица №6, строка «Health Services Utilization») видно, что у непривитых процент обращений к врачам низок во всех случаях, кроме жизненнонеобходимых: в emergency – приемный покой больницы – обращалось одинаковое количество привитых и непривитых – 9,5% и 9%, а вот ежегодный профилактический осмотр прошли 57,6% привитых и только 37,2% (разница на лицо).

Наконец самое главное – риски аутизма (таблица №7). Авторы оценивали потенциальный риск нарушений нервно-психического развития (NDD) на очень маленькой выборке в 50 человек. Так что из-за небольшого количества участников, для нее характерна достаточно большая ошибка выборки – до 13%. А чем выше эта ошибка, тем в бóльшей степени выборочные показатели будут отличаться от соответствующих им генеральных показателей [3]; кстати, чтобы уменьшить возможность ошибки надо увеличить выборку. То есть достоверность этих данных тоже под большим вопросом****.

Вдобавок не было произведено поправок на группы. То есть авторы не пытались учесть, что некоторые факторы взаимозависимы. Например, отдельно оценивали риски аутизма для мальчиков и отдельно для недоношенных детей, хотя известно, что среди недоношенных больше мальчиков, поэтому если в результате расчетов получается, что риск аутизма выше среди недоношенных, можно провести анализ с поправкой на группы и выяснить, что на самом деле вопрос не в недоношенности как таковой, а в том, что среди недоношенных много мальчиков, из-за этого у данной группы бóльшие риски.

Резюме

Это исследование нельзя назвать строго «научным», потому что в публикации в рецензируемых научных изданиях ему было отказано (в других исследованиях его, понятное дело, тоже не цитируют). К тому же его результаты ненадежны, а дизайн достаточно слаб. И тут есть еще один важный момент: мало провести исследование – нужно, чтобы его результаты подтвердились другими экспериментами (кстати, об этом авторы упоминают в самом конце). Пока же существует лишь множество исследований, не выявивших связи между прививками и аутизмом. И лично у меня исследование, авторы которого признаются, что не изучали влияние вакцин на здоровье, а всего лишь пытались «выяснить отличается ли состояние здоровья привитых детей от их непривитых сверстников» вызывает недоумение: причем тут тогда риски аутизма? Ведь то, что вакцинация может длительно влиять на организм – лишь предположение авторов, поэтому существует ли так называемый long term vaccination effect – большой вопрос.

Комментарий эксперта

Мария Баженова, статистик, аналитик: «Первый вопрос, который у меня возникает в связи с этой выборкой хоумскуллеров (а точнее, всей совокупности детей на домашнем обучении), это – насколько она однородна? Я подозреваю, что внутри сообщества детей, обучающихся дома, может быть несколько сильно различающихся между собой подгрупп: те, кто в принципе не хочет иметь дела с государством и поэтому учит детей дома (всех своих детей, вне зависимости от их состояния здоровья). Эти люди избегают посещения врачей, а также прививок и постановки «излишних» диагнозов типа легких проблем с обучением. В этой группе может быть одновременно большое количество непривитых детей и мало диагностированных аутистов. При этом, вероятно, существует еще и другая группа – семьи, изначально жившие «в системе» (в том числе делавшие своим детям прививки), но ближе к школе обнаружившие РАС/СДВГ, и только поэтому выбравшие домашнее обучение, решив, что дома ребенку будет лучше, чем в школе. В этой группе семей может быть одновременно нормальный (высокий) выполненных прививок и большое количество детей с различными проблемами здоровья (в том числе и РАС). Насколько это предположение близко к истине совершенно непонятно, но оно вполне логично объясняет, почему в исследованной группе у привитых детей аутизм отмечался чаще, чем у непривитых.

Второй вопрос – о переносе данных этой выборки на всю совокупность населения. В статье упоминается, что на домашнем обучении находится всего около 3% детей. Я согласна, но хочу дополнить, что из приведенных в тексте исследования демографических данных очевидно, что исследуемая выборка сильно отличается от средних параметров населения США по самым базовым показателям: там слишком много белых, слишком высокий уровень образования у родителей, слишком большой средний доход. Проще говоря, это выборка в основном весьма благополучного населения. Так что от «среднестатистической» эту группу отличает масса факторов, поэтому какую роль в причинах отличий занимает место обучения детей и наличие прививок, судить без дополнительной информации невозможно».

И еще одна ремарка

Если с влиянием прививок на риск аутизма все очень сомнительно, то есть более достоверная информация о существовании взаимосвязи между приемом парацетамола (причем, как матерями, так и младенцами) с развитием РАС и других поведенческих проблем.

Приведу несколько крупных исследований на эту тему:

• Большой научный обзор The role of oxidative stress, inflammation and acetaminophen exposure from birth to early childhood in the induction of autism (2017 год), авторы которого изучали влияние различных факторов, в том числе прием парацетамола беременными и малышами, на риски диагностики аутизма.

• Еще один новейший (2018 год) обзор Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: A review, в котором анализировали результаты 9 исследований. Авторы обнаружили повышенный риск развития заболеваний нервной системы у детей вследствие того, что их матери принимали во время беременности парацетамол (APAP): «Учитывая текущие результаты, беременных женщин следует предупреждать о рисках использования APAP», – резюмируют они.

• Датское исследование Maternal use of acetaminophen during pregnancy and risk of autism spectrum disorders in childhood: A Danish national birth cohort study (2016 год) обнаружило связь между длительным приемом парацетамола во время беременности и аутизмом, а также гиперактивностью.
• Исследование Association of Acetaminophen Use During Pregnancy With Behavioral Problems in Childhood (2016 год). Авторы заключили, что прием парацетамола на 18-32 неделе беременности значительно повышал риск развития поведенческих расстройств (RR (относительный риск): 1,42) и гиперактивности (RR: 1,31).

• Испанское исследование 2016 года Acetaminophen use in pregnancy and neurodevelopment: attention function and autism spectrum symptoms. На основе собранной информации авторы связывают факт приема парацетамола во время беременности с проявлением признаков аутистического спектра у мальчиков, и СДВГ – у обоих полов.

Хотя на самом деле, никто точно не знает, насколько связь парацетамол–> аутизм соответствует действительности: парацетамол принимает огромное количество людей (в том числе маленьких детей и беременных женщин), и уже благодаря одному этому факту можно обнаружить взаимосвязь между ним и развитием чего бы то ни было. Тем не менее, эта информация заслуживает гораздо большего доверия, нежели чем небольшое описательное исследование детей, находящихся на домашнем обучении.